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 來自北京大學、中山大學的研究人員在新研究中揭示了一條調控自噬的新細胞信號途徑，這一研究發(fā)現(xiàn)為開發(fā)出新型癌癥治療指明了新方向。研究論文“XBP-1u suppresses autophagy by promoting the degradation of FoxO1 in cancer cells”發(fā)布在《細胞研究》（Cell research）雜志上。

北京大學醫(yī)學部的朱衛(wèi)國（Wei-Guo Zhu）教授和趙穎（Ying Zhao）博士為這篇論文的共同通訊作者。朱衛(wèi)國教授多年來一直致力于表觀遺傳學調控基因表達，腫瘤分子生物學（主要為p53方向）以及細胞自噬的研究，在主要生物與腫瘤學雜志如Nature等等上發(fā)表約50余篇文章。 

細胞自噬（autophagy）是繼細胞凋亡（apoptosis）后，近年來生命科學領域的又一熱門研究方向。自噬作用是指細胞在饑餓、能量缺乏等代謝壓力下的一種生理過程，細胞通過自噬降解蛋白質和細胞器，獲得維持生存所必需的氨基酸、脂肪酸和核酸等營養(yǎng)物質。細胞自噬還負責細胞的自我凈化，通過降解和重復利用細胞內老舊蛋白和細胞器，維持細胞內環(huán)境穩(wěn)定和代謝平衡。 

細胞自噬在生物體生長發(fā)育、細胞分化及對環(huán)境應激的應答方面極為關鍵。因此，在機體的生理和病理過程中都能見到自噬作用，其與人類的多種疾病，尤其是惡性腫瘤存在著密切的關系。在代謝壓力下，腫瘤細胞可以依靠自噬作用維持生存和活性。然而近年來的一些研究也表明自噬抑制與腫瘤的發(fā)生也存在相關性。通過對自噬作用的研究，進一步揭示癌癥發(fā)生、發(fā)展?jié)撛跈C制，對于尋找癌癥預防和治療的新思路具有重要意義。

FoxO1是FOXO家族的重要一員，該蛋白主要調節(jié)細胞衰老，細胞周期，代謝及抗腫瘤的作用。在以往的研究中，朱衛(wèi)國研究小組證實FoxO1是通過引起自噬來發(fā)揮抗腫瘤作用。細胞漿內的FoxO1與組蛋白去乙?；窼IRT2結合而保持非活性狀態(tài)，但在應激情況下FoxO1與SIRT2脫離而變成活化狀態(tài)的乙酰化FoxO1；該活化狀態(tài)的FoxO1又特異的結合到一個自噬關鍵的蛋白ATG7，從而激發(fā)細胞自噬過程。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在2010年的《Nature Cell Biology》雜志上。 

在這篇新文章中，研究人員發(fā)現(xiàn)FoxO1的周轉（turnover）與葡萄糖饑餓引起的動態(tài)自噬過程有關。他們證實XBP-1u通過將FoxO1招募到20S蛋白酶體在FoxO1降解中發(fā)揮關鍵性的作用，在癌細胞中XBP-1u通過促進FoxO1降解可抑制細胞自噬。他們還證實ERK1/2對XBP-1u的磷酸化作用是XBP-1u和FoxO1之間的相互作用的必要條件。當抑制XBP-1u時，研究人員發(fā)現(xiàn)其可導致FoxO1水平穩(wěn)定，自噬持續(xù)激活，細胞生存顯著下降。此外，在229例人類大腸癌組織中，研究人員證實XBP-1u和 FoxO1的表達存在呈負相關，且XBP-1u和 FoxO1之間的表達關系與這些癌癥組織的p62狀態(tài)高度相關。 

這些研究結果表明XBP-1u是促進腫瘤形成的一個重要蛋白。因此，靶向XBP-1u或許可作為未來開發(fā)新型癌癥治療的一個有用的新策略。